中华人民共和国医药行业标准
YY/T 1998—2026
体外诊断试剂临床试验质量通用要求
Generalrequirementsforclinicalinvestigation ofin vitro diagnosticreagents
2026-03-09发布 2027-03-01实施
国家药品监督管理局 发 布
前 言
本文件按照 GB/T 1. 1—2020《标准化工作导则 第 1部分 :标准化文件的结构和起草规则》的规定起草 。
请注意本文件的某些内容可能涉及专利 。本文件的发布机构不承担识别专利的责任 。
本文件由国家药品监督管理局提出 。
本文件由全国医疗器械临床评价标准化技术归口单位归 口 。
本文件起草单位 : 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心 。
本文件主要起草人 : 吕允凤 、何静云 、李冉 、李晓丽 、王佳楠 、燕娟 。
体外诊断试剂临床试验质量通用要求
1 范围
本文件规定了对体外诊断(IVD)试剂的临床性能和安全性进行评估而实施的临床试验全过程的质量通用要求 ,包括临床试验计划 、方案设计 、实施 、监查 、稽查 、检查以及数据的采集 、记录 、保存 、分析 、总结和报告等 。
本文件适用于以注册为目的的体外诊断试剂临床试验 。
2 规范性引用文件
下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款 。其中 , 注 日期的引用文件 ,仅该日期对应的版本适用于本文件 ;不注日期的引用文件 ,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件 。
YY/T 1956—2025 体外诊断试剂临床试验 术语和定义
3 术语和定义
YY/T 1956—2025界定的术语和定义适用于本文件 。
4 伦理方面的考虑
4. 1 通用要求
体外诊断试剂临床试验应遵守《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理准则和国家涉及人的生命科学和医学研究伦理审查的相关规范 。
临床试验的设计和实施应确保参加临床试验的受试者的权益 、安全 、尊严和健康受到保护且高于其他一切利益 ,并且确保临床试验数据具有科学有效性 、可靠性和稳健性 。
临床试验全过程中应按照相关规范的要求持续保持与伦理委员会的沟通 。
4.2 不当影响或诱导
申办者应避免对受试者 、监 查 员 、任 何 研 究 者 、参 加 或 促 成 临 床 试 验 的 其 他 各 方 施 加 不 当 影 响 或诱导 。
所有研究者应避免对受试者 、申办者 、监查员 、其他研究者 、参加或促成临床试验的其他各方施加不当影响或诱导 。
4.3 补偿、赔偿和额外的医疗服务
在国家法规允许的情况下 ,可对受试者因参与临床试验而产生的成本(例如 ,交通费)给予适当补偿 ,但补偿金额不应过大 , 以免不当地鼓励受试者参加或者影响受试者过早退出临床试验 。
对于因参与临床试验而发生不良事件的受试者 ,应安排额外的医疗服务 ,并记录形成文件 。
应在知情同意书中向受试者提供 :
a) 对参与临床试验给予经济补偿的信息(如适用) ;
b) 如发生与临床试验相关的伤害 ,受试者可以获得的治疗和/或赔偿的信息 ;
c) 因参与临床试验发生器械相关不良事件时对受试者提供额外医疗服务的信息 。
4.4 在可公开访问的数据库中注册
根据《世界医学大会赫尔辛基宣言》,在开始招募活动之前 ,鼓励临床试验在可公开访问的数据库中注册并对其进行描述 ,在整个临床试验过程中 ,应对其内容进行更新 ,并在临床试验完成时输入结果(如适用) 。
4.5 职责
参与临床试验的各方应按照试验中各自的职责承担相应的伦理责任 。
4.6 伦理委员会
临床试验机构在开始临床试验之前 ,应获得伦理委员会的同意 。实施所有后续修正案之前 ,需获得伦理委员会的同意 。伦理委员会的书面意见需主任委员签字 、注明 日期 ,并明确意见 。会议审查时需附上委员签到表 。 申办者和研究者有责任确保按照伦理要求采集 、收集样本 。
在临床试验期间发生的任何方案偏离均应报告伦理委员会 。 如果方案偏离可能会影响受试者权益 、安全和健康或者 临 床 试 验 的 科 学 性 、完 整 性 , 应 提 交 偏 离 请 求 并 获 得 伦 理 委 员 会 批 准 , 提 交 偏 离报告 。
为保护受试者的权益 、安全和健康 ,在紧急情况下的临床试验方案偏离可不经过申办者和伦理委员会的事先批准 ,这种偏离应形成文件并尽快报告给申办者和伦理委员会 。
恢复暂停的临床试验需要获得伦理委员会的批准 。
4.7 知情同意
主要研究者应确保建立流程来识别适用于知情同意过程的监管要求和伦理原则 。
临床试验样本应经过身份识别处理 ,但必须指明受试者身份的情况除外 。
知情同意书更新应再次获得伦理委员会审查同意 ,所有受影响的未结束试验流程的受试者 ,均应重新签署新修订的知情同意书 。
知情同意书不应含有会引起受试者放弃合法权益以及免除医疗器械临床试验机构和主要研究者 、申办者应负责任的内容 。
5 临床试验计划
5. 1 通用要求
在实施临床试验时 ,应基于科学原则 ,采取所有可能的预防措施来保护受试者 、用户和其他人的权益 、健康和安全 , 同时考虑所有监管和伦理要求 。如果存在无法避免的利益冲突或偏倚 ,则应予以充分披露 、适当记录在案并提供理由 。 临床试验应在有效的质量管理体系下开展 , 以确保满足这些原则 。
应规定包括申办者 、监查员 、临床试验机构 、主要研究者和研究团队成员在内的所有各方的职责和责任 。
参加临床试验的所有各方应为受过教育 、培训 ,具有相关经验的专业人员 ,并适当进行记录 。
临床试验过程应采取必要的质量保证和质量控制措施 。应做到 :
a) 实施并保持必要的书面程序文件 , 以确保 :
1) 临床试验经过严谨设计 、实施和监查 ,
2) 临床试验用到的试剂 、仪器及其用量等得到妥善管理 ,
3) 按照临床试验方案及其修正案要求对生成的数据进行记录 、报告和存档 ;
b) 保存记录 , 以证明参加临床试验各方的合规性 ;
c) 如临床试验操作与本文件或其他管理规范不一致 ,应说明理由并进行记录 。
临床试验的质量保证和质量控制措施应整合到整体临床试验质量管理体系中 。
在某些情形下 , 临床试验机构需将部分检测委托其他机构/实验室完成 ,应记录做出该决定的理由 。申办者和临床试验机构应承担临床试验数据的质量和完整性的最终责任 。
5.2 风险管理
在实施临床试验之前 , 申办者应对参加和/或实施临床试验相关的风险进行评估并进行记录 。
风险分析应包括或参考对已发表和未发表的医学或科研数据(如有)的客观审查 。
应将基于风险评估的预期不良事件记录在临床试验方案中 。
注 1: 预计此类预期不良事件在大部分体外诊断试剂临床试验中较罕见 ,但在干预性研究 ,或者样本采集 主 要 用 于临床试验并且样本采集过程可能对受试者构成额外风险 ,或者临床试验的实施可能对受试者构成额外风险的临床试验中可能会发生 。
注 2: 执行样本采集过程的工作人员也可能面临风险 。这些不在本文件范围内 ,参见其他医学实验室和实验室安全标准 。
5.3 临床试验设计
临床试验设计与下列因素有关 :
a) 临床试验的 目的 ;
b) 临床试验风险评价的结果 ;
c) 试验体外诊断试剂预期用途 ,特别是 :
1) 检测目的(例如 ,诊断 、筛查 、监测) ,
2) 适用人群(例如 ,年龄 、种族 、性别 、地理区域 、临床背景 、治疗状态) ,
3) 样本类型(例如 ,血清 、血浆 、尿液 、全血) ,
4) 预期使用者/操作者(检测人员 ,例如 ,非专业人士) ;
d) 样本采集 、处理和保存条件(例如 ,样本不能冷冻) ;
e) 样本量估算 ,统计分析方法 ;
f) 样本的质量和可获得性(例如 ,可用的剩余样本数量有限) ;
g) 检测地点(例如 ,家中 、床旁 、专业实验室) ;
h) 按照预期用途设置的产品使用环境/条件 ;
i) 已确立的分析性能指标(例如 ,精密度 、干扰 、检测范围 、阳性判断值 、检出限 、定量限) ;
j) 预期临床性能指标(例如 ,灵敏度 、特异度 、阳性预测值 、阴性预测值) ;
k) 受试者目标状态的发生率(患病率等) ;
l) 技术原理和/或临床意义的创新性(例如 ,相关既往经验) ;
m) 确定受试者目标状态的临床参考标准的可获得性 ;
n) 质控品的可获得性 ;
o) 避免偏倚的措施 ,如实施盲法等 。
5.4 临床试验方案
临床试验方案的目的是确保临床试验能够为试验体外诊断试剂的评价提供高质量 、准确 、可靠的数据 。
临床试验方案由申办者组织制定 。 临床试验方案及其所有后续修订均应由申办者和协调研究者协同商定 ,并为所有主要研究者所接受 。应记录每次修订的理由 。
临床试验方案至少包括如下内容 :
a) 封面(试验体外诊断试剂名称 、方案版本号和日期等) ;
b) 申办者信息(申办者名称 、申办者地址 、申办者联系方式) ;
c) 临床试验机构和主要研究者信息 ;
d) 临床试验的背景资料 :
1) 研发背景 ,
2) 产品基本信息 :试验体外诊断试剂产品名称 、包装规格 、检验原理 、主要组成成分 、配套仪器以及试剂 、产品特点等 ,
3) 预期用途以及相关临床背景 :试验体外诊断试剂预期用途 、适用人群 、适应症 、使用方法 、使用条件 ; 目前针对相关适应症所采用的临床或实验室诊断方法 ; 同类产品上市情况等 ;
e) 临床试验的 目的 ;
f) 临床试验设计 :
1) 总体设计以及确定依据 : 临床试验设计类型 、对比试剂/方法(如适用)以及选择理由 、不 一致结果确认方法(如适用)以及选择理由 、其他可能使用的配套仪器和试剂等 ,
2) 受试者选择和样本收集 :入选标准 、排除标准 、受试者退出标准和程序 、样本收集和样本要求 (包括样本类型以及样本采集 、保存和运输方法等) ,
3) 临床评价指标 : 临床评价指标以及其可接受标准(如适用) 、确定依据 ,
4) 试验流程 :试验流程图 、试验实施(方法 、内容 、步骤等) ,
5) 偏倚控制措施 ,如盲法的实施等 ;
g) 统计学考虑 :
1) 样本量要求以及确定依据 :样本量估算 、样本量分配 、亚组样本量要求(如适用) ,
2) 分析数据集 ,
3) 样本剔除标准 ,
4) 统计分析方法 ,
5) 不一致结果 、离群值等的分析方法 ;
h) 监查计划 ;
i) 数据管理 ;
j) 风险受益分析 ;
k) 临床试验的质量控制 ;
l) 临床试验的伦理问题以及知情同意(伦理方面的考虑 、知情同意过程) ;
m) 对不良事件和器械缺陷报告的规定(不良事件的定义和报告规定 、器械缺陷 、严重不良事件的定义 、报告程序 、联络人信息) ;
n) 临床试验方案的偏离与临床试验方案修正的规定 ;
o) 关于同意直接访问源数据 、文件的说明 ;
p) 临床试验报告应涵盖的内容 ;
q) 保密原则 ;
r) 各方承担的职责 ;
s) 其他需要说明的内容 ;
t) 研究者声明 。
5.5 研究者手册
体外诊断试剂临床试验的相关内容应包含在研究者手册中 。
研究者手册应包括试验体外诊断试剂已有的研究结果 ,并且于需要时进行更新并明确变更理由 。
当其他文件(如临床试验方案或产品说明书)中提供了研究者手册所需信息时 ,这些文件应在研究者手册中被引用 ,并应根据要求提供 。
研究者手册的内容应符合附录 A 的要求 。
5.6 病例报告表(CRFs)
应根据临床试验方案编制 CRFs,采集每例受试者的数据 。CRFs应包括每例受试者/样本在临床试验开始时和过程中的信息 、试验体外诊断试剂的使用信息以及任何其他相关信息 。
临床试验数据库相关信息应与 CRFs信息一致 。
当必须修订临床试验方案时 , 申办者应审查 CRFs,以确定是否需要对病例报告表进行修订 。
5.7 记录样本信息
应按照临床试验方案的要求 ,采用标准化方法获取临床试验中使用的每个样本的信息并确保信息安全 。 临床试验机构应记录研究中所有样本的必要信息 。
申办者的记录中不应包含受试者的可识别个人身份信息 。
在临床试验期间和试验之后 ,主要研究者或机构应为监查 、稽查 、检查等情况提供直接访问源数据的权限 。根据规定 ,在开始临床试验之前 ,主要研究者或临床试验机构应从受试者和/或医院管理机构获得直接访问源数据的许可权 。
5. 8 样本管理
在临床试验中 ,应确保在临床试验的各个步骤(从采集到检测和结果报告)中所有样本的可追溯性 、适用性和质量 。应在研究期间记录并保存所有相关信息 , 以确保临床试验数据的准确性和可靠性 。
样本的采集 、处理 、保存 、运输 、使用和销毁等应符合临床试验方案规定 。
5.9 临床试验机构选择
5.9. 1 临床试验机构资质
按照医疗器械管理的体外诊断试剂的临床试验应在符合备案条件的医疗器械临床试验机构开展 。医疗器械临床试验机构应建立质量管理制度 ,涵盖医疗器械临床试验实施的全过程 。
申办者负责选择临床试验机构 。应根据研究的设计或特征以及试验体外诊断试剂的预期用途来建立机构选择标准 。此类标准可能包括 :
a) 主要研究者和相关研究人员的适当资质 ,
b) 充足的资源 ,包括设施 、实验室 、经适当确认的设备和规程 ,
c) 可获得足够数量的具备适当特征的样本 ,
d) 使用配备适当质量管理体系的实验室 。
5.9.2 临床试验机构评估
应基于 5. 9. 1 中规定的选择标准进行临床试验机构评估 。
5.9.3 临床试验机构选择
应记录临床试验机构选择的结果(包括选择某一临床试验机构的理由) 。 临床试验机构的选择以机构评估为基础 ,包含申办者在选择主要研究者或临床试验机构方面的既往经验等因素 。
5. 10 监查计划
监查应确保 :
a) 临床试验机构和研究者在临床试验实施过程中对临床试验方案及相关文件的依从性 ;
b) 临床试验数据准确完整 ;
c) 临床试验遵循伦理原则 ,例如 ,受试者的权利和健康受到保护 。
应任命一名或多名具有资质的监查员 。监查员应 :
a) 具备相应的科学和临床知识 ,且经过必要培训 ,具有相关经验 ;
b) 了解待监查的具体活动 、临床试验方案和任何其他相关要求 ;
c) 接受过关于相关质量保证规程以及对特定临床试验进行监查的任何特殊规程的培训 ,并在文件中记录培训情况 。
申办者应根据临床试验的风险评估结果确定适用于临床试验的监查范围 。 申办者还应根据临床试验的目的 、设计 、复杂性 、样本量 、关键数据点和终点等考虑因素来评估源数据验证策略 。应使用上述评估结果制定监查计划 。可以在临床试验期间和/或试验之后进行监查 。
临床试验全过程中都需进行监查 ,通常进行现场监查 。 除现场监查外 ,还可执行远程监查 。在特殊情况下 , 申办者可以结合研究者的培训记录 、会议记录和充分的指导文件或电话沟通等来决定是否进行远程监查(无需临床试验机构访视)并记录理由 。
监查计划应描述 :
a) 与临床试验有关的风险及风险控制措施 ;
b) 需要监查的过程 ,包括需要在原始文件中核实的数据 ;
c) 监查方法 ,包括现场监查及经论证后现场监查和远程监查的结合(如适用) ;
d) 职责 ;
e) 监查的程序和要求 ;
f) 记录和传达监查结果的方法 ;
g) 确定保障合规性的措施 ;
h) 针对持续或严重违背情况的处理程序和改进措施 ;
i) 临床试验中需要特别注意的方面 ,如果执行不正确或不充分 ,将会损害对人类受试者的保护或数据的完整性 ;
j) 关于个人数据保护的特殊要求 ;
k) 针对偏离的记录 、报告和处理程序 。
监查计划应根据临床试验阶段和临床试验设计类型进行制定 。
5. 11 协议
申办者和主要研究者 、临床试验机构以及其他各方之间应达成协议 , 明确各方在临床试验中的职责 。所有协议应书面记录并由参与各方签章 、签署日期 。
5. 12 标签
试验医疗器械应当按照临床试验方案要求进行适当包装和保存 ;包装标签上应当标明产品信息 ,具
有易于识别 、正确编码的标识 ,标明仅用于医疗器械临床试验 。
6 临床试验的实施
6. 1 通用要求
在收到伦理委员会书面批准/同意意见之前不应启动临床试验 。
应按照伦理委员会批准的临床试验方案来实施临床试验 。
试验体外诊断试剂应按照医疗器械生产质量管理规范的相关要求生产且质量合格 。
6.2 临床试验机构的启动
6.2. 1 通用要求
在临床试验开始实施时 , 申办者应召集各临床试验机构参加会议(现场或远程) ,并记录形成文件 。应记录主要研究者和临床试验团队成员的姓名 、签名 、职务和指定授权 。
6.2.2 前提条件
在临床试验机构启动临床试验时 ,应确定 :
a) 相关文件已准备好并按规定经过批准 ;
b) 确保文件翻译的准确性(如涉及) ;
c) 为临床试验及时提供试验体外诊断试剂 ;在临床试验获得伦理委员会同意后 , 申办者负责在规定的条件下将试验体外诊断试剂运输至医疗器械临床试验机构 ;
d) 获得临床试验机构和申办者签署的临床试验书面协议 ;记录主要研究者或临床试验机构与申办者之间的任何和利益冲突相关的文件(包括财务状况) ;
e) 向申办者所在地省 、自治区 、直辖市药品监督管理部门进行临床试验项目备案 ;
f) 已获得伦理委员会的批准/同意 ,且已制定适当规定以满足伦理委员会的任何要求 。
6.2.3 培训
为了保证临床试验质量 ,应对临床试验各方的培训 、相关经验 、专业背景或临床知识背景等信息进行存档 ,其中包括如下培训 :
a) 试验体外诊断试剂的使用方法 ;
b) 临床试验中使用的试剂 、仪器等的管理规程(包括运输 、接收 、保存 、领用 、回收 、销毁 、返还等) ;
c) 临床试验方案 ;
d) 获取和维护样本数据和信息的方法 ;
e) 提供给受试者的书面知情同意书及知情同意过程(如适用) ,其他提供给受试者的书面信息(如适用) ;
f) 申办者的书面程序(如临床试验相关的标准操作规程等) ,本文件以及相关监管要求(如适用) 。研究团队的任何新成员均应接受与临床试验要求相关的适当培训并记录在案 。如有修正案 ,需要
时 ,研究团队成员应接受与修正案要求相关的适当培训并记录在案 。
6.2.4 临床试验机构的启动
由监查员或指定人员启动临床试验机构的临床试验 , 以确保主要研究者和临床试验团队满足下列要求 :
a) 已完成所有培训 ;
b) 获得足够数量的试验体外诊断试剂 ;
c) 熟知主要研究者和临床试验团队的职责 。
监查员或指定人员还应确保已获得所有相关文件(例如 ,伦理委员会批准/同意意见 、临床试验书面协议等) 。
6.3 临床试验机构监查
6.3. 1 通用要求
临床试验监查的目的是验证临床试验实施是否符合临床试验方案 、后续修正案 、本文件以及相关伦理和监管要求 。
应按照监查计划对临床试验的实施情况进行监查 。所有监查活动应记录在案 。
6.3.2 常规监查
监查员应实施常规监查访视以确保 :
a) 临床试验过程符合临床试验方案及其后续修正案以及相关文件的要求 ;如有偏离 ,与主要研究者或其授权的指定研究者进行讨论 、记录并报告至申办者 ;
b) 只有经过授权的人员才能参与临床试验 ;
c) 按照临床试验方案或产品说明书使用试验体外诊断试剂 ;
d) 当试剂 、试剂的使用方法或临床试验方案等出现问题时 ,予以记录并报告至申办者 ;
e) 整个临床试验期间 ,保持临床试验机构拥有充足的资源 ,包括实验室 、设备和临床试验团队 ;
f) 主要研究者和临床试验团队能够持续获得足够数量的样本和试验体外诊断试剂 ;
g) 如适用 ,在受试者入组时或者在实施任何临床试验相关程序之前 , 已获得针对每例受试者的经签名并注明 日期的知情同意书 ;
h) 临床试验记录准确 、完整 ,且及时更新 、妥善保存和维护 ;
i) CRFs查询完整 、记录及时 、与源文件保持一致 ,符合临床试验方案要求 。对 CRFs内容进行的修改 、增加或删除需进行解释并由主要研究者或其授权的指定研究者签名并签署 日期 。监查员不可对 CRFs的内容进行修正 、增加或删除 ;受试者未参加临床试验 、样本未进行检测及数据剔除等情况记录在 CRFs中 ,并注明原因(如适用) ;
j) 按要求向申办者报告所有不良事件和器械缺陷 ; 向伦理委员会和监管部门报告所有严重不良事件和器械缺陷(如适用) ;
k) 主要研究者按时向伦理委员会报告临床试验进展 ,及时报告影响受试者权益和安全的事件或对临床试验方案的偏离 ;
l) 试验体外诊断试剂和样本的贮存和管理正确无误 ,过程可追溯 ;
m) 所有相关的记录 、报告 、通知 、申请书 、意见书和信函均保存在研究者文件中 ,保持准确 、完整 、及时 、字迹清楚 、注明 日期并且包含临床试验的识别信息 ;
n) 对临床试验相关设备进行维护和校准 ,并进行记录 ;
o) 将受试者退出和/或样本剔除的情况记录在案 ;
p) 将任何不依从知情同意或临床试验方案规定要求的情况记录在案 ;
q) 临床试验相关的所有文件更新均告知主要研究者和临床试验团队 ;
r) 已实施必要的纠正和预防措施 ,且措施有效 。
6.3.3 监查报告
应将所有监查活动(包括与临床试验相关的沟通活动)记录在书面报告中并提供给申办者 ,其中应
包括 :
a) 日期 、临床试验机构的识别信息 、监查员姓名 、主要研究者或其他联系人的姓名 ;
b) 监查员的审查内容总结 :此前临床试验工作的完成情况 、重大发现 、偏离 、结论 , 以及为确保临
床试验合规性而建议采取的措施 。
监查报告的副本或监查发现的摘要应以书面形式与主要研究者分享 ,其中包括电子沟通 。
6.4 数据安全性和保密性
在整个临床试验过程中 ,各方均应确保数据的保密性 。应防止数据未经授权被访问 。
在报告和发表任何数据时 ,应保护每例受试者的隐私并维持其信息的保密性 。
6.5 不良事件和器械缺陷
6.5. 1 不良事件
在临床试验过程中 ,所有不良事件应及时形成文件并报告 ,及时记录所有不良事件及所有相关信息 ,并应按照规定进行报告 。
6.5.2 器械缺陷
在临床试验过程中 ,应记录试验体外诊断试剂的所有器械缺陷 ,并由申办者按照控制不合格品的书面程序进行管理 。 申办者应采取适当的纠正和预防措施 , 以保护受试者 、使用者和其他人员的安全 ,对照体外诊断试剂的器械缺陷(如适用)应形成文件 。
6.6 临床试验文件
6.6. 1 文件保存
申办者和主要研究者在维护临床试验文件时应了解适用的监管要求 。应采取措施 , 防止意外或过早损坏这些文件 。
6.6.2 文件修订
在整个临床试验过程中 ,研究者手册 、临床试验方案 、CRFs、知情同意书和其他受试者文件 ,或其他临床试验文件(如产品说明书)应根据文件控制和文件变更的书面程序进行修订 。
文件修订记录应包括变更描述 、变更理由及其对性能 、有效性 、安全性或其他终点的潜在影响 , 以及受影响文件的标识 。
对临床试验方案和受试者知情同意书的修订应由相关各方(包括申办者 、各临床试验机构)审核批准 。应将临床试验方案和受试者的知情同意书的修订版本提交伦理委员会 ,并由其批准 。修订的版本号和 日期应形成记录 。
如果文件修订影响临床试验数据的整体统计和分析 ,则应对修订前后收集的数据分别进行统计分析 , 以评估修订内容对有效性 、安全性评价的影响 。该分析应列入临床试验报告 。
6.6.3 鉴认代码表
每一临床试验机构应保存一份所有参加临床试验受试者的鉴认代码表 ,其中包括分配给每一位受试者以辨识其身份的唯一代码 ,用来替代受试者的姓名和其他识别或联系信息 。
注 : 根据临床试验的设计 ,需要时 , 临床试验机构保留一份鉴认代码表 ,标明已经通过预先筛选 、可能入组临床试验的每个受试者 。
6.6.4 源文件
在整个临床试验中 , 临床试验机构应创建和保存源文件 。这些源文件的类型和位置应形成记录 。
6.7 文件和数据控制
6.7. 1 文件和数据的可追溯性
所有文件和数据均应确保可靠性 、完整性 、可控性和可追溯性 。与临床试验有关的所有文件及其修订版本均应可辨识 ,可追溯并安全存储 , 以提供完整的临床试验历史记录 。如涉及翻译 ,应确保翻译的准确性并对相关文件进行记录和存档 。
研究者应确保在 CRFs和所有需要向申办者提供的报告中的数据的准确性 、可追溯性 、完整性 , 易读性和及时性 。 电子源数据的采集 、审查和保存应遵守特别要求 , 以确保可靠性 、完整性和可追溯性 。
如果以任何方式进行了设盲 ,则应按照临床试验方案规定 ,在相应的临床试验阶段保持盲态 。应遵循临床试验揭盲相关的书面程序 。
6.7.2 数据的记录
CRFs中报告的数据应 来 源 于 源 文 件 并 与 这 些 源 文 件 保 持 一 致 , 两 者 之 间 的 任 何 差 异 均 应 书 面解释 。
注 1: 是否接受将源数据直接输入 CRFs中 ,需要遵守临床试验机构具体的文件记录要求 。
注 2: 直接记录在 CRFs中的数据也能记录在监查计划中 。
CRFs应由主要研究者或其授权的指定研究者签名并注明 日期 。对 CRFs中数据的任何修改均应由修改者签名并注明 日期与修改原因(如有必要) ,并且不应覆盖原始记录(即应保留审核轨迹) ,本条规定针对书面和电子记录的修改均适用 。
申办者应 :
a) 为主要研究者或其授权的指定研究者提供进行此类修改的指导 ; 申办者应有书面程序 ,确保对CRFs的修改是记录在案的 、必要的 、清晰可辨识的和可追溯的 ,并得到主要研究者或其授权的指定研究者认可 ;保存 CRFs修改记录 ;
b) 确保如果在处理过程中对数据进行了转换 ,也能够将原始数据及检测结果与处理后的数据进行比较 ;
c) 使用明确的受试者鉴认代码 ,用于识别为每名受试者报告的所有数据 ;主要研究者或授权的指定研究者将鉴认代码与每名受试者的联系信息(即鉴认代码表)妥善保存 。
6. 8 试验体外诊断试剂的管理
应对试验体外诊断试剂的使用进行管理 。试验体外诊断试剂仅可以用于临床试验 ,其使用应符合临床试验方案规定 。
申办者应对所有试验体外诊断试剂(及其配套使用的其他试剂和仪器 ,如有)运往临床试验机构及后续的返还 、处置等全过程予以记录 。 申办者应提供使用说明和产品质量合格证明 ,并提供包装材料(如适用) , 以安全地运输 、返还或处置试验体外诊断试剂 。
主要研究者或经授权的指定研究者应保存以下记录 :
a) 接收 、使用 、返还或处置试验体外诊断试剂的人员姓名 ;
b) 试验体外诊断试剂的接收日期 ,标识和数量(批号/序列号或唯一代码) ,及运输条件 ;
c) 有效期(如适用) ;
d) 试验体外诊断试剂使用 日期和数量 ;
e) 试验体外诊断试剂返还日期和数量 ;
f) 根据申办者的指示(如适用)处置试验体外诊断试剂的 日期和数量 ;
g) 试验体外诊断试剂保存环境及保存条件 。
6.9 受试者管理
应对所有入组临床试验的受试者(包括从临床试验中退出的或失访的受试者)进行记录与统计 。
如果受试者退出临床试验 ,则应记录退出原因 。如果因与试验体外诊断试剂的安全性或性能相关的问题而退出临床试验 ,则研究者应请求受试者同意在临床试验之外持续跟踪其状态(如适用 , 干预性研究可能涉及) 。
6. 10 稽查
对于体外诊断试剂临床试验 ,尤其是设计较为复杂的研究 ,鼓励进行稽查 。
可对临床试验进行稽查 , 以评价临床试验的实施是否符合临床试验方案 、相关书面程序和相关文件要求 。此类稽查可涵盖临床试验所有的相关各方 ,并且独立于常规质量控制或监查 。
稽查有以下作用 :
a) 可作为申办者质量保证常规工作的一部分 ;
b) 用于评估监查活动的有效性 ;
c) 针对严重或者反复出现的临床试验方案偏离 、涉嫌造假等情况实施稽查 ;
d) 确保临床试验机构已准备好接受检查 ;
e) 当监管部门提出要求或建议时开展 。
如需进行稽查 ,稽查员应接受过培训 、具备实施稽查工作的经验 ,并且与被稽查的临床试验或临床试验机构不直接相关(即稽查员应独立于所稽查的临床试验) 。
应按照申办者的书面规程或者制定的稽查计划对临床试验进行稽查 ,稽查计划包括稽查内容 、稽查方法 、稽查频率 , 以及稽查报告的形式和内容要求 。
应根据临床试验的设计类型 、复杂性 、风险 、受试者数量以及任何已识别的问题为指导来制定申办者的稽查计划和规程 。
应记录稽查结果 ,并传达给相关各方(如适用) 。 同时 ,如果在稽查过程中发现缺陷 ,则应采取纠正措施 ,必要时再次进行稽查 。
7 临床试验的暂停、终止和关闭
7. 1 临床试验的暂停或提前终止
7. 1. 1 通用要求
由于重要的且有记录 的 原 因 , 申 办 者 可 能 会 暂 停 或 提 前 终 止 一 项 临 床 试 验 中 的 某 个 临 床 试 验 机构 ,或者整个临床试验 。应相应通知所有受影响的研究者 ,并且在研究终止时 ,应进行各项关闭活动 。
7. 1.2 暂停或终止临床试验的程序
当在临床试验期间怀疑对受试者存在不可接受的风险时 , 申办者应在评估风险时暂停临床试验 。如果申办者证实存在不可接受的风险 ,则应终止临床试验 。
如果监查或稽查中发现某位研究者的严重性或重复性偏离 ,则申办者应考虑终止或暂停该临床试验机构的临床试验或研究者的工作 。
如果出现暂停或提前终止研究的情况 ,提出终止的一方应以书面形式合理说明理由 ,并立即通知有直接联系的其他各方 。在收到伦理委员会或监管部门的通知后 ,主要研究者和申办者应相互告知 。
当申办者出于任何原因暂停或提前终止单个临床试验机构的临床试验时 ,应确保主要研究者或申办者已通知伦理委员会 。如果临床试验暂停或提前终止是出于安全原因 , 申办者应告知所有其他主要研究者 。
如果暂停或提前终止临床试验 ,则
a) 申办者应继续负责提供资源 , 以履行临床试验方案和现有协议中规定的对临床试验入组受试者进行随访的义务(如需要) ;
b) 主要研究者或其授权的指定研究者应立即将这一情况告知其临床试验机构已入组的受试者(如适用) 。
7. 1.3 临床试验暂停后的恢复程序
如果申办者完成了对暂停原因的分析 ,实施了必要的纠正措施并决定恢复临床试验 ,则申办者应向主要研究者 、伦理委员会和监管部门(如适用)说明理由 ,并提供相关数据以支持这一决定 。
如果已经告知受试者暂停临床试验 ,则主要研究者或其授权的指定研究者应告知受试者恢复研究的原因 。
申办者应及时报告 影 响 受 试 者 权 益 、安 全 、健 康 或 临 床 试 验 科 学 完 整 性 的 任 何 临 床 试 验 方 案 偏离 ,包括紧急情况下发生的偏离 。
7.2 受试者的治疗
针对干预性临床试验等情形 ,可能涉及受试者治疗 , 临床试验方案应明确说明在临床试验完成之后还可以为受试者提供的治疗 。
主要研究者应 :
a) 在参与临床试验期间及之后 ,如果受试者发生不良事件 , 为受试者提供适当的治疗 ,如知情同意书所述 ;
b) 告知受试者不良事件的性质和可能原因 ;
c) 如果试验体外诊断试剂由受试者使用或操作 ,就正确使用 、处理 、贮存和退回试验体外诊断试剂为受试者提供必要指导 ;
d) 告知受试者临床试验期间新获取的重大发现 ,包括是否需要额外治疗 ;
e) 为受试者提供明确规程 , 以便应对临床试验相关的紧急情况 ,并安排必要紧急治疗 ,包括设盲临床试验的破盲程序(如适用) ;
f) 确保临床记录中清楚标明受试者入组的临床试验项 目 ;
g) 适用情况下 ,为入组临床试验的受试者提供参与临床试验的证明 , 以及合并治疗措施的识别和符合性信息(提供联系地址和电话号码) ;
h) 尽量合理确定受试者提前退出临床试验的原因 , 同时充分尊重受试者的权益 。
7.3 临床试验关闭活动
常规关闭活动应根据临床试验协议的条款进行 ,并进行记录 , 以确保 :所有相关记录完整 , 申办者档案所需的所有文件得以归档 ;处理剩余的临床试验材料或将其返还申办者 ;先前识别问题均已解决 ;并通知所有各方临床试验已关闭(包括伦理委员会和监管部门) 。对于已终止临床试验 ,确保所有关闭活动均已完成 。
a) 完成记录 ,并确保 :
1) 所有基本文件均为最新版 、内容完整且已签名 ,
2) 所有已识别的问题都已解决 ,
3) 所有进行中的不良事件状态都已记录在案 ,
4) 已妥善存档和保存记录 ,
5) 记录以下任何一项的处置 ,
i) 试验体外诊断试剂
ii) 剩余样本(例如 ,血液或组织)
iii) 其他临床试验材料
b) 临床试验关闭需 :
1) 通知伦理委员会 ,
2) 通知监管部门 ,
3) 在可公开访问的数据库中通知或标识研究已完成(如适用) 。
7.4 临床试验报告
在临床试验关闭(包括提前终止)之后 ,应撰写临床试验报告 ,体外诊断试剂临床试验报告应包括如下内容 :
a) 封面 :报告编号/版本号等 ;
b) 报告摘要(临床试验基本情况 ,包括临床试验 目 的 、方法 、临床试验机构 、入组病例情况 、样本量 、样本分配 、临床评价指标 、结果分析等) ;
c) 临床试验的背景 ,包括 :被测物的来源 、生物以及理化性质 ;产品临床预期用途 ,适用的 目标人群 , 目前针对相关适应症所采用的临床或实验室诊断方法等 ;试验体外诊断试剂所采用的方法原理 、技术要求等 ; 国内外已批准上市同类产品的应用现状等 ;探索性试验情况(如适用) ;
d) 临床试验目的 ;
e) 临床试验的实施 :
1) 试验流程图 ,
2) 临床试验方法 ,包括 : 临床试验设计类型 ,对比试剂/方法(如适用)详细信息 ,不一致结果确认方法(如适用)详细信息 , 临床试验用其他所有产品以及检测方法的具体信息 ,包括配套仪器 、校准品 、质控品 、其他试剂(例如 ,核酸提取试剂)等 ,
3) 受试者选择和样本收集(入选标准 、排除标准 、受试者退出标准 、样本收集和样本要求) , 4) 临床试验样本量 ,
5) 临床评价指标以及其可接受标准(如适用) ;
f) 统计分析方法(分析数据集 、样本剔除标准 、统计分析方法) ;
g) 临床试验结果 :
1) 分析数据集 ,
2) 基线数据(如适用) ,
3) 统计分析结果 ,包括不一致结果 、离群值等的分析 ,
4) 不良事件以及其处理情况(不良事件 、严重不良事件) ,
5) 器械缺陷 ;
h) 临床试验结果分析 、讨论 ,尤其是产品预期用途 、适应症 、适用人群 、检验方法的局限性 、注意事项等 ;
i) 临床试验结论 ;
j) 存在问题以及改进建议 ;
k) 多中心临床试验所有临床试验机构 ;
l) 试验人员名单 ;
m) 伦理情况说明 ;
n) 其他需要说明的情况(试验过程中方案修改情况说明 、试验方案的偏离情况) ;
o) 协调研究者签名 ,注明 日期 ,组长单位临床试验机构审核签章 。
8 申办者的职责
申办者的质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程 。 申办者应负责 :
a) 选择具有资质的临床试验机构和主要研究者 ,并确定一名协调研究者 ;
b) 针对临床试验相关各方的培训 、相关经验 、专业背景或临床知识背景的记录和验证保留完善的记录 ;
c) 在整个临床试验中对试验体外诊断试剂用量进行核对 ;
d) 建立审核机制以确保在研究期间始终遵循 5. 1 中所述原则 ;
e) 记录与参与临床试验的所有各方的沟通与反馈 ,包括伦理委员会和监管部门(如适用) ;
f) 确保按照监查计划的规定对临床试验进行适当监查 ;
g) 审查监查报告并跟进监查报告中要求采取的任何行动措施 ;
h) 及时采取措施 ,确保符合所有临床试验所有要求 ;
i) 确认向所有伦理委员会提交进展报告 ,其中包括安全性总结 、偏离和/或临床试验团队的相关变化等 ;
j) 确保建立适当机制保障申办者承担其必要的责任 ;
k) 临床试验使用后的剩余样本不应影响受试者后续的疾病诊疗(如涉及) 。
9 主要研究者资质和职责
主要研究者应 :
a) 具备相关专业技术资格 、培训经历和相关经验 ,熟悉法规 , 已完成医疗器械临床试验主要研究者备案 ;
b) 有能力协调 、支配和使用实施该项医疗器械临床试验的人员和设备 ,且有能力处理体外诊断试剂临床试验中发生的不良事件和其他关联事件 ;
c) 书面确认已收到临床试验方案 ,确保体外诊断试剂临床试验遵守伦理委员会同意的最新版本临床试验方案 ;在约定的时限内 ,按照相关文件规定实施医疗器械临床试验 ;
d) 管理临床试验的 日常实施情况并确保遵循临床试验方案中的伦理原则 ;
e) 保留明确规定所有参加临床试验人员的职责 、归属和职能的任何协议 、合同或登记注册信息 ;可根据体外诊断试剂临床试验的需要 ,授权经过临床试验相关培训的研究者 ,组织进行受试者招募和知情同意 、筛选和随访 、临床试验中相关体外诊断试剂及仪器的管理和使用 、生物样本的管理和使用 、不良事件和器械缺陷的处理 、临床试验数据记录以及病例报告表填写等 ;
f) 在整个临床试验过程中保存源文件 , 以供监查访视或稽查 、检查使用 ;
g) 确保按照临床试验方案和相关试剂产品说明书来使用试验体外诊断试剂及其他试剂和仪器 ;
h) 未经申办者同意 ,不应对临床试验方案进行任何修订 ,如必须修订 ,需要获得伦理委员会批准 ;
i) 记录并解释说明在临床试验过程中发生的与已批准临床试验方案的任何偏离 ,并确定纠正措施 , 以避免进一步偏离 ;
j) 记录并解释说明任何不良事件 、采取的行动 ,并向申办者和临床试验机构报告 ; 收到申办者或者伦理委员会需要暂停或者终止体外诊断试剂临床试验的通知时 ,如需要 ,应及时通知 受 试者 ,并保证受试者得到适当治疗和随访 ;
k) 确保临床试验数据的准确性 、完整性 、可读性和及时性 ;
l) 保留试剂和相关仪器管理记录 ;
m) 保留样本管理和样本完整性的记录 ;
n) 允许并支持申办者实施监查和稽查活动 ;
o) 保持与监查员的联系 ,并对监查访视期间的问题作出回应 ;
p) 允许并支持伦理委员会的检查活动 ;按时向伦理委员会报告体外诊断试剂临床试验的进展 ,及时报告影响受试者权益和安全的事件或者对临床试验方案的偏离 ;
q) 确保保留与临床试验相关的所有记录 ;
r) 披露可能会干扰临床试验实施或结果解释的潜在利益冲突 ,包括财务状况 ;
s) 记录与研究相关的沟通 。
附 录 A (规范性)研究者手册
研究者手册的内容中至少应包含本附录中列出的所有主题 。
A. 1 研究者手册的识别信息
包括 :
a) 试验体外诊断试剂的名称等基本信息 ;
b) 文件编号(如有) ;
c) 研究者手册的版本或日期 ;
d) 保密性声明(如适用) ;
e) 如有修订 ,应提供修订历史记录 ;
f) 每页都应标注研究者手册的版本号 、版本日期 、序列号(如适用) , 以及页码和总页数 。
A.2 申办者的基本信息
包括 :
a) 试验体外诊断试剂生产企业的名称和地址等信息 ;
b) 法定代理人或联系人的姓名和地址(如适用) 。
A.3 试验体外诊断试剂的的概要说明
包括 :
a) 试验体外诊断试剂的设计原理和预期用途 ,及其相关支持文献和评价资料 ;
b) 试验体外诊断试剂监管分类的声明 ;
c) 试验体外诊断 试 剂 主 要 组 成 成 分 , 使 用 方 法 , 保 存 条 件 , 样 本 要 求 ; 使 用 前 的 安 全 和 性 能 检查 , 以及使用后需要采取的任何预防措施 ,例如 ,销毁和去除污染等(如涉及) ;
d) 预期临床性能的描述 。
A.4 试验体外诊断试剂临床前研究概要
试验体外诊断试剂的临床前研究总结 , 以证明其用于临床试验的合理性 。
A.5 现有临床性能数据
包括 :
a) 试验体外诊断试剂和其他同类产品的相关既往临床经验数据或其他研究数据等 ,包括试验体外诊断试剂其他预期用途的临床性能 ;
b) 相关不良事件的分析以及改良或召回历史(如有) 。
A.6 风险管理
包括 :
a) 试验体外诊断试剂的风险分析总结 ,包括剩余风险识别 ;
b) 风险评估结果 ;
c) 试验体外诊断试剂的预期风险 、警告 、危险等 ;
d) 关于在结果可能对公共卫生产生直接影响(例如 ,新出现的传染病)的情况下向临床医生或公共卫生机构报告结果的计划 。
注 : 关于风险评估和管理的指南 ,参见 GB/T 42062。
A.7 参考法规文件及科学文献
包括 :
a) 全部或部分国际标准列表(如有) ;
b) 与国家法规的符合性声明(如适用) ;
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