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前 言
本标准：按照GB/T 1.1-2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。
多肽药物作为现代生物医药产业的重要组成部分，在治疗代谢性疾病、肿瘤、内分泌、罕见病等领域展现出巨大的临床价值与应用前景。随着全球市场需求的持续增长和我国创新研发能力的快速提升，多肽药物的产业化规模不断扩大，其生产工艺与质量控制的特殊性与复杂性也日益凸显。其中，共线生产作为集约化利用生产设施、提升资源配置效率的重要模式， 已成为众多制药企业的必然选择。然而，多肽分子固有的化学与物理特性(如易降解、易吸附、结构复杂、生物活性高等)，使其在共线生产中面临着比传统小分子化学药物更为复杂的交叉污染、残留物检测与清洁验证挑战。
为积极应对这些挑战，推动我国多肽制药行业的高质量与可持续发展，制定本指南。本文件的编制严格遵循基于科学和风险的现代药品质量管理理念，其核心在于：将质量风险管理贯穿于产品与工艺的整个生命周期，通过系统性的基于健康的暴露限度(HBEL)科学评估与数据驱动、降解研究的证据强度、风险分类的逻辑清晰度以及与药品共线生产国际指南的对标等，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的高质量产品。更期望能成为指导中国多肽制药行业高质量发展的权威技术标准。
本指南的突出技术特色体现在以下几个方面：
一是强化了HBEL评估的严谨性与专业性：针对多肽药物可能存在的特殊风险(如免疫原性、降解物潜在活性)，本指南详细规定了基于药理学/毒理学数据的HBEL推导方法，强调了对关键研究质量、不确定因子选择及科学论证的深度要求，为确立科学合理的残留限度奠定了坚实基础。
二是提升了降解研究在清洁验证中的证据强度：充分认识到多肽在清洁剂与工艺条件下可能产生的降解产物，本指南要求进行更具针对性的降解路径研究，并将残留及其降解产物的毒理学关注纳入清洁验证策略，确保清洁方法能够有效消除产品及其潜在降解产物的残留风险。
三是明确了风险分类的逻辑清晰度与可操作性：结合多肽产品的毒性、药理活性、溶解度及清洁难度等多维度属性，本指南构建了一套层次分明、逻辑清晰的风险分类与评估流程，指导企业科学识别共线生产中的“最差条件 ”，并制定与之相匹配的、差异化的控制策略。
四是注重与国际技术指南的细节对标与本土化实践：本指南的制定在国家药品监督管理部门有关药品共线生产质量风险管理、清洁验证指南基础上，充分参考并融合了国际药品监管协调会议(ICH)、美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)以及国际制药工程协会(PDA)相关技术报告(如PDA TR29 、TR49)的先进原则，确保其科学内
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涵与国际规则同步。同时，紧密结合中国多肽产业的发展现状与监管实践，力求内容的适用性与可执行性。
我们坚信，通过对上述关键技术的优化与标准化，本指南不仅能够为多肽药物生产企业提供一套科学、系统且切实可行的共线生产风险管理方法，更将有力提升整个行业的质量保证水平，成为指导中国多肽制药行业实现安全、高效、高质量发展，并增强其国际竞争力的权威技术标准。
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本标准由中国生化制药工业协会提出。
本标准由中国生化制药工业协会归口管理。
本指南由业内领先的制药企业、科研院所与权威专家共同起草，在此向所有为本文件的编制贡献智慧与力量的单位和个人，表示诚挚的感谢。
本标准起草单位：成都圣诺生物科技股份有限公司、深圳市健元医药科技有限公司、深圳翰宇药业股份有限公司、中肽生化有限公司、武汉人福药业有限责任公司、哈尔滨吉象隆生物技术有限公司、湖北省药品监督检验研究院。
本标准主要起草人：马中刚、许文明、何红锋、张利香、付梅春、衷亚明、颜喜亚、胡雪英、倪萌、王会勇、王丽莉、景文岩、李建明、刘志国、杨志刚、胡文言、周斌、范蕊萌、金燕京、李鑫。
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多肽药物共线生产风险评估与控制策略
1 概述
1.1 目的
本指南旨在指导和规范多肽药物共线生产管理，实现资源优化配置，最大限度地降低交叉污染风险，确保多肽药物在共线生产过程中安全性和质量可控性，并为多肽药物制造行业及药品监管方评估多肽药物共线生产、工艺设计、清洁验证及残留检测等质量风险提供技术指导。
1.2 背景
1.2.1 技术背景
多肽药物在肿瘤、代谢、生殖、免疫治疗等领域应用广泛，多肽药物与其他类别药品(如化药、生物药)共线生产在国内外制药行业切实存在。一方面，多肽药物的生物活性普遍较高，导致清洁残留限度要求严格，参照 2023 年版《药品共线生产质量风险管理指南》， 高活性药物与其他药品共线生产存在困难，可能需要新建车间且采用密闭生产线，对于多肽药物的商业生产带来极大的挑战;另一方面，由于多肽类化合物具有易降解、稳定性差等特性，清洁时在极端 pH 值和/或热条件下容易降解和失活。同时，多肽和蛋白质是人体正常的组织成分和生物活性分子，参与生命活动的构建与调节，故多肽在体内正常水平下，无毒性或毒性较低。与小分子化药相比，多肽分子具有半衰期短和生物利用度低的特征。体内半衰期一般在分钟级别，在体内很快被降解，停药后其副作用多具可逆性;一般情况下多肽分子的生物利用度远低于 1% ，在生产时通过表皮接触(如皮肤、眼膜、肺表面、 口腔粘膜及肠胃道等)而影响生产人员健康的风险较低，与小分子化合物粉尘暴露及挥发性有机溶剂暴露的后果严重性明显不同。基于多肽分子的特征，本指南旨在指导和规范多肽药物之间、以及多肽药物与其他药品共线生产风险评估与控制策略。
1.2.2 法规背景
2000 年至今， 国际官方机构发布了多份关于药品共线生产相关的法规指南，具体见本指南章节 2(规范性引用文件) 以及章节 6(参考文献)。该法规背景揭示了全球药品共线生产风险评估和控制策略的演进核心：从早期的按适应症分类管理的简单规则(如抗癌药物专用设施)转向基于风险的精准科学管理。对于多肽药物共线生产上述法规背景传递出以下关键观点：
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(1) 明确了 HBEL 普遍应用的科学基石。以EMA 和 PIC/S 指南为代表的国际共识是基于健康的暴露限度(HBEL)，并将其作为评估共线生产交叉污染风险的科学基石和通用工具。对于多肽药物这意味着无论其活性高低，都应通过计算 PDE/ADE 来量化其安全阈值，替代过去单一依赖“高活性 ”定性描述的做法。由于 PDE 的计算包括了所有已知的毒理数据，当残留低于 PDE 限度的要求时，共线生产中带来的不良影响是可控的。
(2) 明确了风险分级、控制策略及其层级。像β-内酰胺类药物因其高致敏性，传统上被要求使用专用设施设备乃至独立厂房(最高层级的控制策略)。而对于大多数多肽药物，虽然可能活性较高，但只要通过科学的清洁方法(基于HBEL)能将残留风险控制在可接受水平，并辅以阶段性生产、密闭操作、粉尘控制等工程与管理控制，共线生产是可行的。这为多肽药物共线生产提供了法规合理性与实践路径。
(3)多肽药物共线生产潜在风险属性已形成共识。药品监管方与行业的共识是多肽药物(易降解、通常非高致敏)与β-内酰胺类和细胞毒类在风险性质上存在根本不同。因此，不能将β-内酰胺类的严格管控策略简单套用于所有多肽;其次，清洁验证的可靠性是关键。多肽药物能否共线，核心在于能否建立并证明交叉污染控制策略的可靠性，其中清洁工艺的有效性和适当的残留监测方法和控制尤为重要。这包括：
● 证明清洁工艺能使多肽充分降解为无活性的物质，从而显著降低其药理/毒理风险。
● 开发灵敏、专属的分析方法(如 HPLC, LC-MS/MS)来检测低水平的残留。
● 需要提供比传统药物更充分的降解研究数据和清洁验证科学依据。
(4)多肽药物共线生产合规基本原则与生命周期管理。CFDI《药品共线生产质量风险管理指南》与国际标准接轨，强调质量风险管理应贯穿药品全生命周期。这要求多肽药物共线生产企业从研发阶段就应开始收集毒理学数据并进行清洁工艺开发，并在技术转移及商业化生产阶段持续验证和控制，形成完整的风险管理证据链。
因此，当前的国际国内法规环境可支持多肽药物采用基于 HBEL 的科学风险评估来替代“一刀切 ”的专用设施要求。其成功的关键在于：制药企业应当提供系统、有效的科学证据，证明其清洁工艺能有效清除或降解产品残留，并且具备可靠的残留监测能力，从而将交叉污染的风险持续控制在基于健康的暴露限度(HBEL) 以下。
1.3 范围
此指南适用于多肽药物(包括原料药和制剂)共线生产的管理。包括多肽药物与多肽药物、多肽药物与其他药品共线生产时的交叉污染风险评估框架与控制策略。
特别需要指出的是，本指南所指共线生产风险评估与控制策略是一个总体性纲领和过程，
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它回答了“能否共线? ”和“主要风险点在哪里? ”的问题;而交叉污染控制策略是其关键组成部分和具体输出，解决“如何具体防止交叉污染? ”的问题。
2 规范性引用文件
下列所有文件对于本指南的应用是必不可少的。这些文件都有可能更新，其最新版本适用于本指南各方。
● NMPA《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》及附录《确认与验证》
● CFDI《药品共线生产质量风险管理指南》(2023年 03 月发布)
● CFDI《清洁验证技术指南》(2025 年 01 月发布)
● ICH Q7A《原料药优良生产规范指南(GMP)》(Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients)
● ICH Q3D《元素杂质》
● ICH M7《评估和控制药物中 DNA 反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》
● EMA 关于在共用设施中生产不同药品时用于风险识别的健康暴露限值设定指南( EMA Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities)
● PIC/S PI 052-1《HBEL 评估备忘录》(Aide-memoire on HBEL assessment ，2024 年)
● WHO 技术报告系列 1099《关于基于风险防止交叉污染实施的考量要点》(WHO TRS 1099 ：Points to consider on the implementation of risk-based prevention of cross-contamination)
3 术语
下列术语和定义适用于本指南。
3.1 多肽药物(Peptide drugs)
由氨基酸通过肽键连接而成，具有一定氨基酸序列和特定生物学功能的生物活性物质。
3.2 交叉污染(Cross contamination)
在生产过程中，原辅料、中间产品、待包装产品或成品与其它物质(如其他产品、清洁剂、微生物等)发生的不期望的相互污染。
3.3 风险评估(Risk assessment)
在风险管理的全过程中，系统性地运用信息来识别危害并评估风险的系统化过程。包含风险识别、风险分析和风险评价。
3.4 控制策略(Control Strategy)
为降低交叉污染风险至可接受水平而制定的一系列有计划的控制措施，可包括工艺参数、
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设备设计、操作规程、清洁验证、监测和控制及人员培训等。
3.5 共线生产(Multi-product production)
在药品生命周期中，多种药品(包括工艺中间体)使用同一生产厂房、设施和设备进行生产的模式。
3.6 阶段性生产(Campaign Production)
在规定的时段内，严格按照既定且经验证的控制措施连续生产同一产品数批次后，再切换至另一产品的生产组织方式。
3.7 清洁验证(Cleaning validation)
有文件和记录证明所批准的清洁规程能持续有效地使设备符合预定清洁标准，防止交叉污染。
3.8 共用设备(Shared equipment)
在共线生产过程中，用于生产不同产品的同一套或多套设备、容器、管道及部件。
3.9 基于健康的暴露限度(Health-Based Exposure Limits, HBEL)
基于毒理学数据评估得出的，代表任何给药途径下终生每日暴露于某种物质而不会产生不良反应的剂量。HBEL 是一个总括性术语，其数值通常以每日允许暴露量(PDE)或每日可接受暴露量(ADE)表示。
3.10 每日允许暴露量(Permitted Daily Exposure, PDE)
基于健康的暴露限度(HBEL)的一种具体表达形式。指通过任何暴露途径，在终生接触条件下都不可能造成不利影响的日暴露剂量。通常主要依据非临床毒理学数据推导得出。
3.11 每日可接受暴露量(Acceptable Daily Exposure, ADE)
基于健康的暴露限度(HBEL)的一种具体表达形式，与 PDE 在风险评估中常可互换使用。指在对健康不产生副作用的前提下，个体在终生时长内每天可以暴露于该物质的剂量。其推导可能更多考虑临床数据。
3.12 最大允许遗留量(Maximum Allowable Carryover, MACO)
在清洁验证中，经计算得出的允许由前一产品携带至后续产品中的特定物质(如活性成分)的最大量，该限度需基于健康暴露限度(HBEL)等科学依据设定。
3.13 最差条件(Worst-case)
在标准操作规程范围内，涵盖工艺参数的上限和下限，且与常规工艺条件相比，可能导致工艺失败或产品交叉污染风险最高的条件或条件组合。
3.14 清洁确认(Cleaning verification)
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在常规生产中，对设备清洁效果进行的即时性或定期检查与评估，通常通过取样和检验来完成， 以确认清洁规程在具体批次生产后的执行效果。
3.15 待清洁保留时间(Dirty Hold Time, DHT)
生产结束至清洁程序开始前，设备所允许存放的最长时间。此时间段需经过验证，以证明在此期间内残留物不会干涸或变得难以清洁。
3.16 已清洁设备保留时间(Clean Hold Time, CHT)
设备清洁完成至下次使用前，所允许存放的最长时间。此时间段需经过验证，以证明设备在此期内能维持清洁状态，不受微生物或环境污染。
3.17 毒理学关注阈值(Threshold of Toxico logical Concern, TTC)
对于缺乏充分毒理学数据的化学物质，设定的一个人类终生暴露水平阈值，低于该阈值时，产生显著致癌或其他毒性效应的风险可以忽略不计。
4 多肽药物分类体系及特点
仅从产品的固有属性进行分类，涉及生产工艺及药理活性导致的治疗领域差异，但为了解决生产中面临的实际问题，该分类亦将产品的科学属性置于生产的具体场景中，所以在基于共线生产风险的多肽药物分类中也包含了产品属性的因素。
4.1 基于生产工艺多肽药物分类
多肽是由多个氨基酸通过肽键相连形成的化合物，可通过基因重组表达、生物提取、化学合成等方法制备。
4.1.1 基因重组是指利用 DNA 技术将编码多肽产物的基因片段导入异源宿主(细菌、酵母、动物细胞或植物细胞)体内进行表达，通过宿主的蛋白质合成系统产生目标多肽。通常根据宿主细胞的不同将多肽药物重组技术分为两类：(1)多肽药物的真核表达;(2)多肽药物的原核表达。
或基因重组是通过将多肽的基因序列构建到载体上，形成重组 DNA 表达载体，并在原核或真核细胞中进行多肽分子表达、提取、纯化。
4.1.2 生物提取是指采用化学水解法、酶水解法及物理法等技术从动植物中制备多肽的方法。
4.1.3 化学合成是指按照设计的氨基酸顺序，通过定向形成酰胺键方法得到目标多肽的方法，包括固相合成法和液相合成法。化学合成法成为多肽药物规模化生产的主要途径。
4.2 基于治疗领域的多肽药物分类
多肽药物按照治疗领域主要分为内分泌及代谢调节用多肽、抗感染多肽(包括抗菌多肽和抗病毒多肽)、抗肿瘤多肽、免疫调节剂、神经系统用多肽、生殖系统用多肽及性激素、
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心血管系统用多肽、血液系统用多肽、呼吸系统用多肽、肌肉和骨骼系统用多肽等。
或多肽药物按照治疗领域主要分为肿瘤类、过敏、感染及免疫类、骨和结缔组织类、心血管类、代谢类、生育能力缺陷类、胃肠道类、血液类、妇科或产科类、泌尿系统类、疼痛类、内分泌类、中枢神经系统类、眼科类。
多肽药物在如抗肿瘤、代谢、抗感染、生殖泌尿系统、心血管系统及内分泌系统等疾病治疗领域中占有较重要的地位。
4.3 基于共线生产风险的多肽药物分类
共线生产的核心是风险控制。基于药物的毒性、活性及理化特性，建立以下风险分类，作为共线生产可行性初步判断的框架。
4.3.1 多肽药物共线生产风险分类与控制要点(示例)
共线生产可行性及
风险类别
核心特征与判定标准
代表性药物举例
核心控制策略
A 类：低风险
• 无细胞毒性、无遗传毒性、无
高致敏性且
• PDE ≥ 10 μg/天
• 或 PDE < 10 μg/天，但能提供充分科学证据(如降解研究与
通常可共线。
• 胰岛素
核心策略：常规清洁验
毒理报告)证明其在标准清洁条件下可被完全降解为无活性
• 胸腺法新
• 鲑鱼降钙素
证、阶段性生产、标准目视检查与化学残留
片段， 并提供包括降解动力学研究和降解产物安全性评估在内的完整科学证据包，证明交叉污染风险可被持续控制在可接受水平。
检测。
B 类：中风险
• 具有潜在致敏性或高药理活性(如激素、细胞因子) ，但无细胞毒/遗传毒。且
• PDE < 10 μg/天，且无法充分
• 重点关注 GnRH 类激素类似物：例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林
限制性共线。
核心策略：必须采取增强型控制措施，如专用设备或关键部件(如软
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风险类别
核心特征与判定标准
代表性药物举例
共线生产可行性及核心控制策略
C 类：高风险
证明降解产物安全性。或
• 生产工艺复杂，易形成难以清洁的残留。
• 具有明确的细胞毒性，如核素
-多肽偶联物 RPC，多肽-药物偶联物 PDC，且
• 具有遗传毒性。或
• 法规明确要求专用设施的品种。
• 以下高活性多肽的管控级别应区别于 GnRH类：例如利拉鲁肽、司美格鲁肽、特立帕肽、艾塞那肽、利西拉肽等
• 177Lu-DOTATATE ， PDC
• 某些实验性细胞毒性肽
管、滤器)、强化清洁
验证(最差条件)、产
尘工序密闭操作、阶段
性生产后清洁确认、严
格的环境监测。
禁止与非细胞毒性药
物共线。
核心策略：必须使用专
用设施、独立空调系统
和全密闭生产线。同类
毒性药物共线需进行
严格的评估
使用说明：
1. 此分类为初步风险评估工具。最终决策应基于完整的、产品特定的风险评估报告。
2. 与 PDE 值的关联：并非所有 PDE < 10 μg/天的多肽都自动归为 B 类。若满足以下条件，经过风险评估，可能适用较低级别的控制策略：
a) 检测能力保障：专属残留检测方法的定量限(LOQ)持续低于计算残留限度的 50%。
b) 工艺稳健性保障：清洁验证或持续的清洁确认数据表明，实际残留水平持续低于计算限度的 30% ，且无明显波动趋势。
c) 无其他高风险属性：如明确的致敏性、细胞毒性等。
3. 多肽药物风险分类应是多因素综合判断的结果，PDE 是关键但非唯一指标。例如：临床使用过程中药品不良反应监测数据。运用真实世界药物使用数据，更具有相关性。
4. 严格的环境监测本指南系指必须实施强化且有针对性的环境监测程序，该程序应基于风险评估动态调整，对于无菌无菌制剂至少包括：
(1)常规监测的升级：在共用区域(如走廊、更衣室)的监测基础上，必须在产品暴露的关键操作点(如敞口容器附近、灌装头下方)增设沉降菌、悬浮粒子及表面微生物的监
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测点位，监测频率不低于每生产班次。
(2)产品切换期的专项监测：对于非无菌药品，在产品更换后的前 3 个批次生产期间，应对设备外表面、与产品非直接接触的辅助表面(如设备外壳、工具手柄)进行非活性残留(如 TOC)或特定微生物的擦拭取样监测， 以评估清洁与清场程序对防止机械转移污染的有效性。无菌制剂基于污染控制策略进行产品切换专项监测。
值得注意的是：在同一品种的阶段性生产结束后进行清洁确认是恰当的，特别是在 B类风险控制策略中，清洁确认的频率可以根据生产批次安排灵活设置。
(3)空气传播风险的特定监测：对于产尘或可能产生气溶胶的工序(如粉体分装、高速混合)，应在操作期间使用便携式粒子计数器监测气溶胶的动态扩散情况，并据此评估和调整局部防护措施的有效性。
4.3.2 多肽原料药生产工艺及其共线生产风险考量
多肽原料药的生产工艺决定了残留物的性质和清洁难度，是风险评估的基础。以下列表系多肽原料药生产工艺与共线生产风险考量示例：
生产工艺
技术特点与趋势
共线生产主要风险与与科学控制策略
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化学合成法(主导地位)
• 固相合成(主流)： 自动化程度高，适用于 10-50 氨基酸的多肽(如艾塞那肽)。 Fmoc 法因安全性高成为首选。
• 液相合成：多用于短肽 (≤ 10 氨基酸，如胸腺五肽)合成，但步骤繁琐。
• 趋势：向更长、更复杂序列(如靶向 GPCRs 的多肽)发展。
应从传统的“依赖未端检测控制 ”转向基于科学风险的“源头设计预防控制 ”。具体通过以下三个递进层面实现：
• 风险前置，科学分级：
在工艺设计阶段，就根据物料的固有毒性和在后续纯化步骤中的工艺清除能力，对其进行风险分级。对于能证明被工艺有效清除至安全水平的常规物料，可基于此论证其残留风险已得到控制。
• 分级管控，精准施策：
A)高风险物质(如遗传毒性试剂)：必须进行检测或采用经专用验证的强化清洁程序。
B)中/低风险物质(如多数常规溶剂) ：其控制重点前移。通过优化清洁工艺设计，并在验
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生产工艺
技术特点与趋势
共线生产主要风险与与科学控制策略
生物合成法(长肽优势)
生 物 - 化 学 合成结合法
• DNA 重组技术：利用微生物(如大肠杆菌)或细胞培养表达，适用于长肽(> 50 氨基酸)及需翻译后修饰的产品。
• 趋势：在超长肽和复杂蛋白模拟物领域应用增多。
使用生物合成法获得多肽主链或片段多肽，再以化学方法对肽链加以拼接、加入非天然氨基酸或其它化学修饰，形成药物分子。如司美格鲁肽
证中选取代表性指示物进行挑战。日常生产则通过监控清洁过程的关键参数(即参数放行)来确保清洁有效性，从而免于对这些溶剂的批批检测。
• 务实考量，平衡资源：检测方法的选择应与残留限度的严苛程度相匹配。对于风险极低且限度宽松的常规物质，无需强制使用高灵敏度的昂贵仪器。
通过初始的全面风险评估和科学的清洁工艺开发与验证，建立一套“ 以过程控制(参数放行)为主， 以针对性检测为辅 ”的管理策略。这样既能有效控制交叉污染风险，满足法规要求，又能避免不必要的、繁琐的批批检测，提高生产效率。
• 生物源性残留：宿主细胞蛋白(HCP)、DNA、内毒素、病毒是关键污染物，清洁工艺需确保其有效去除。
• 清洁剂有效性：需验证清洁剂对蛋白质、多肽类残留的降解和清除能力。
• 交叉污染特殊性：共用宿主细胞系的不同产品间，需评估宿主残留的交叉影响。
既要考虑生物法工艺和也要考虑化学法工艺的特点，基于上述共线生产主要风险与清洁考量，采取有效措施，防止由于共线生产而带来的不同产品之间的交叉污染。
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由于化学合成与生物合成原料药的工艺路线、所用物料、残留物性质及清洁策略差异巨大，风险极高，难以评估和控制，应当避免化学合成与生物合成的原料药共线生产。
4.3.3 多肽制剂生产工艺及其共线生产风险考量
由于多肽在肠胃道容易被降解，生物利用度低，多肽药物大多为无菌注射剂，有注射液、冻干、及其它多种复杂剂型，通过静脉、皮下、肌肉或特殊部位局部给药。以下列表系多肽制剂生产工艺与共线生产风险考量示例：
剂型类别
剂型与工艺特点
共线生产关键风险特
征
主要控制策略与清洁验
证考量
传统注射剂 (注射液、冻干粉针)
口服制剂 (片剂、胶囊等)
• 主流剂型，工艺成熟。
• 在洁净区内进行称量、配液、过滤、灌装、冻干等操作。
• 非无菌制剂，如利那洛肽、司美格鲁肽口服剂型。
• 工艺涉及大量粉体操作(混合、制粒、压片)，产尘大。
1. 微生物/内毒素污染风险 ： 核 心为无菌保障。
2. 活性成分交叉污染：高活性多肽的残 留风险。
3. 生物源性残留风险：如使用生物合成原料药，需关注宿主细胞蛋白/DNA、病毒等。
1. 粉尘交叉污染风险：为主要物理污染途径。
2. 作用部位风险：部分药物(如利那洛肽)仅作用于肠道局部，残留可能直接引起副作用。
• 厂房与设备： 核心区(如灌装)采用单向流保护(A 级);产尘区(如称量)保持负压;优先使用一次性系统或专用部件(滤芯、管路)。
• 清洁验证：基于完整分子 PDE 设定残留限度;需特别验证清洁程序对生物源性残留的清除效果。
• 工艺控制：液体投料;制定严格的破瓶处理规程;控制冻干过程中的粉末飘散。
• 核心原则：禁止与无菌注射剂在同一洁净区内共线生产。
• 粉尘控制：设备密闭、局部除尘;人员与物料流动方向控制。
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3. 微生物污染降级风险：若与注射剂共线，将严重污染洁净 区环境。
• 清洁验证：基于口服途径 PDE 设定限度; 重点关注低生物利用度药物的局部作用风险评估。
复杂制剂 (微球、脂质体、植入剂等)
• 剂型特殊，工艺复杂。
• 常使用有机溶剂、高分子材料，可能形成难以清洁的残留。
1. 难清洁残留风险：原料药或辅料在设备表面吸附或形成薄膜。
2. 有机溶剂残留风险：可能对后续产品稳定性或安全性产生影响。
3. 工艺专属性强：通常需要专用生产线。
• 共线可行性：通常不建议共线。若共线，需进行极强的个案论证。
• 清洁工艺开发：针对难溶成分，开发专用的清洁剂和程序(如使用配方溶剂)。
• 验证考量：除活性成分外，需将关键辅料(如聚合物、脂质)纳入残留限度计算与检测范围。
4.3.4 多肽药物治疗领域与共线生产风险关联
治疗领域可间接反映药物的药理活性和潜在毒性，是共线生产时识别高风险品种的重要线索。企业应综合考量生产工艺带来的残留特性差异，以及治疗领域所反映的内在风险等级，从而制定出具有针对性的、分级的交叉污染控制策略。所有评估的最终结论，都应当通过符合法规要求的、基于 HBEL 的清洁验证来证实。以下列表系多肽药物治疗领域与风险关联性分析示例，并突出与共线风险评估相关的关键药理和风险特性，如高活性、窄治疗窗、强力抑制等。
治疗领域 代表药物
作用机制与风险特点
共线生产风险提示
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内分泌与代谢疾病
利拉鲁肽、司美格鲁肽
GLP-1 受体激动剂或激素替代疗
法，活性高，剂量低。
通 常 为 高 活 性 ( 低PDE)，多数归为 B 类。需严格计算 HBEL。
肿瘤治疗
亮丙瑞林、戈舍瑞林
GnRH 类似物，通过强力抑制性激
素轴起效，活性极高。
高药理风险，典型 B 类。需重点防止对非目标人
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治疗领域
代表药物
作用机制与风险特点
共线生产风险提示
肿瘤治疗
177Lu-DOTA
TATE
核素-多肽-药物偶联物，具有放射
性，通过靶向递送放射性性核素杀
伤肿瘤。
群的交叉污染。
明确细胞毒性，为 C 类，
禁止共线。
免疫调节
胸腺法新
调节 T 细胞功能，增强免疫反应
活性高，但毒性低，副作用轻，，列为 A 类。
抗病毒感染
恩夫韦肽
阻断艾滋病毒进入免疫细胞，可能存在过敏反应或需高剂量给药
需评估其潜在致敏性，
即使 PDE 较高，若存在
致敏性，也应考虑纳入
B 类管理。
心血管/血液系统
奈西立肽、比
伐卢定、依替
巴肽
调节水盐平衡或作为凝血抑制剂，
治疗窗相对较宽。
多数可能归为低风险
(A 类)，但仍需通过
毒理学评估和 PDE 计
算确认。
肌肉骨骼系统
特立帕肽、鲑鱼降钙素
特立帕肽为成骨细胞激动剂，促进
骨形成;鲑鱼降钙素抑制破骨细胞
活性，降低血钙。二者均对骨骼代
谢有强效调节作用。
需根据其活性与毒性数
据进行分类，可能从低
风险到中风险(A 类至
B 类)不等。
中枢神经系统及其他
齐考诺肽、生长抑素
齐考诺肽为 N 型钙通道阻滞剂，
用于顽固性疼痛，治疗窗窄;生长
抑素广泛抑制内分泌激素，活性广
泛。
需进行个案评估，重点
关注其独特的药理活性
和毒理学特性。
生殖系统及性激素
曲普瑞林、阿
曲普瑞林为 GnRH 类似物，强力
药理活性强，需特别注
托西班
抑制性腺轴;阿托西班为缩宫素受
意防止对非目标人群的
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治疗领域
代表药物
作用机制与风险特点
共线生产风险提示
体拮抗剂，抑制子宫收缩。二者均具有显著的生殖内分泌调控活性。
交叉污染，通常为中高
风险(B 类)。
4.3.5 多肽激素药物共线生产风险决策专项
1. 与药品 GMP“激素类药品 ”条款的衔接说明：
本指南所指的激素类多肽，其化学本质(肽类)、代谢途径(易降解)及风险特征(无明确遗传毒性)，与药品 GMP 中通常要求专用设施的固醇类激素(特别是性激素)有根本区别。因此，其共线生产的合规路径是：
(1)通过完整的、基于 HBEL(PDE) 的科学风险评估和清洁验证，证明交叉污染风险被持续控制在可接受水平，而非强制要求专用设施。
(2)对于肽类激素与固醇类激素的共线，因两者在化学、清洁及药理风险维度上差异巨大，原则上应禁止。
(3)任何例外性考虑均需进行最高标准的个案论证，并提前与药品监管机构沟通。
2. 激素类多肽与非激素类多肽的特殊考量：
激素类多肽化学特性(易降解)与风险性质(强药理活性但非遗传毒)，使其共线管理不直接等同于 GMP 中对某些高风险固醇类激素(如性激素)的专用设施要求。特别需要指出的是，GnRH 类似物因作用机制(强力抑制内分泌轴)通常具有极低的 PDE，在进行风险评估时需要格外关注，该类产品超越简单的“激素 ”或“高活性 ”标签，需要深入到药理作用机制层面，按照 ICH Q9 质量风险管理中“风险评估的深度应与风险级别相适应 ”的原则进行评估。GnRH 类似物共线评估除遵循 B 类通用要求外，需额外关注：
(1)同类共线：作用机制相近的激素(如不同GnRH 类似物)可共线，但清洁验证限度须基于 PDE 最低的产品，并评估药理效应叠加风险。
(2)异类共线：与 GLP-1 受体激动剂多肽、细胞因子等高活性非激素产品共线，须在分别满足 HBEL 基础上，进行跨类别的药理学相互作用风险评估。
5 多肽药物共线生产风险评估考量
5.1 基本要求
5.1.1 企业应当建立一个基于多肽药物特性、生产工艺及治疗领域的综合分类体系，并系统阐述其在共线生产风险评估中需考量的核心因素，为制定科学、高效的控制策略提供决策依据。
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5.1.2 多肽药物共线生产风险评估时，企业应当充分考虑固有风险属性、生产工艺本质、治疗领域特点及剂型复杂性，并据此进行系统性的风险评估。
5.1.3 风险评估核心要求是通过基于 HBEL 的、严格的清洁验证来最终证实与执行，为实现多肽药物安全、合规、高效的共线生产提供全面的科学依据和实践指南。
5.2 多肽药物共线生产风险控制策略概述
成功的多肽药物共线生产，依赖于下表所述六大策略的协同应用。它以 HBEL 为核心，通过分类管理明确方向，通过工程和管理控制搭建基础框架，制定合理有效的操作步骤，利用阶段性生产优化运行逻辑，并依靠严格的清洁验证提供关键科学证据。
同时，引入针对多肽的降解研究和基于真实世界数据的持续监控，共同构成了一个既符合国际法规要求，又具备科学前瞻性的、稳健的风险控制体系。
以下列表系统性地总结了为确保多肽药物共线生产安全所需采取的风险控制各项核心策略及其关键要点。
策略类别
核心目标
关键措施/组成部分
国际法规/指南依据
1. 总体风险
建立系统化的流程，
1. 基于健康的暴露限度(HBEL)应用：
使用 PDE/ADE 作为所有风险评估和清洁
验证的科学基石。
- EMAHBEL 指南
识别、分析、评价和
2. 产品分类：根据毒性(细胞毒、遗传毒)、致敏性和 PDE 值，将多肽分为 A
- ICH Q9 (Quality Risk
管理策略
控制共线生产中的
(低风险)、B(中风险)、C(高风险)
Management)
交叉污染风险，确保
类，实施分级管理。
- PIC/S PI 052-1 HBEL
决策基于科学。
3. 质量风险管理流程：系统化地应用风
险识别、分析、评价和控制工具，并贯穿
产品生命周期。
备忘录
2. 共线生产
从人员、设备、物料、流程等多个维度，构建一个全面、集成的
1. 厂房设施与设备设计：
- 合理布局与压差控制，避免交叉污染。
- 设备易于清洁，无卫生死角，优先选择
- EU GMP 第 5 章 (生产)
- FDA《Non-Penicillin
管理策略
污染预防体系，而非
自动化和密闭系统。
Beta-Lactam Drugs》指
依赖单一控制措施。
- 高活性区域考虑使用密闭设备，空气直
南(体现控制层级概
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策略类别
核心目标
关键措施/组成部分
国际法规/指南依据
排风。
- 称量间使用负压方式直排2. 人员管理：
- 严格的更衣、卫生和行为规范培训与考核。
- 限制不必要的人员跨区域流动。
3. 物料与物流管理：
- 清晰的物料标识与分区存放高活性物料。
- 物料外包装清洁， 转移工具专用或清洁。
- 配液过程中避免固体/粉末直接投料，尽可能采用液体投料。
- 高活物料尽量在称量间完成称量。
- 使用密闭容器转移物料
4. 程序与文件：
- 详细的清场操作规程(产前、产后)。
- 明确的状态标识(设备、区域、物料)。
- 第二人复核与在线监测。
念)
- WHO TRS 1099
3. 阶段性生产策略
通过科学安排生产
顺序和集中生产，最
大限度地降低产品
切换带来的交叉污
染风险，并提高清洁
验证的可靠性。
1. 生产排序：根据 MACO 合理安排品种间的排产顺序，保证生产下一品种时其残留不超过控制限度。
2. 产品分组：将清洁特性相似、结构相近的产品安排在一起连续生产。
3. 生产周期管理：制定明确的生产周期表， 并为彻底的清洁和维护预留时间窗口。
- FDA & EMA 共线生产 相 关 指 南 中 关 于"Campaign Production"的论述
- PIC/S & WHO 关 于清洁验证的指南
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策略类别
核心目标
关键措施/组成部分
国际法规/指南依据
4. 清洁验证策略
5. 科学性与
降解研究策
略
提供文件化证据，证
明清洁工艺能持续、
有效地将残留物清
除至基于毒理学的
安全水平以下。
针对多肽易降解的
特性，提供超越传统
药物的科学证据，以
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